在代謝性疾病領(lǐng)域，繼胰高糖素樣肽-1(GLP-1)單靶點藥物研發(fā)之后，GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)雙靶點通過作用于胰腺、脂肪組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等發(fā)揮降糖和減重等作用，具有重要的研發(fā)價值。目前國內(nèi)自主研發(fā)品GLP-1/GIP雙靶點激動劑產(chǎn)品，最高臨床階段為臨床Ⅱ期。

　　近日，恒瑞醫(yī)藥公布了其自主研發(fā)的GLP-1/GIP雙受體激動劑HRS9531最新Ⅱ期臨床研究結(jié)果，HRS9531治療24周后顯著降低肥胖受試者體重達16.8%，安慰劑組僅下降0.1%，并能改善腰圍、血壓、甘油三酯、血糖和胰島素抵抗等代謝指標，耐受性良好，為其將來在超重或肥胖人群中進一步研發(fā)應(yīng)用奠定了堅實的基礎(chǔ)。

　　近年來，心血管疾病、糖尿病、部分癌癥等慢性非傳染性疾病導致的死亡人數(shù)占中國居民總死亡人數(shù)的近90%，已成為中國乃至全球性的重大公共衛(wèi)生問題，而超重和肥胖是這些慢性疾病的主要危險因素。最新發(fā)表在《柳葉刀》的研究報告顯示：2022年全球約有25億成人超重，其中超過8.9億為肥胖癥。2021年我國發(fā)表的研究預測，至2030年，中國成人超重/肥胖合并患病率將達到65.3%，肥胖防治形勢十分嚴峻，亟需有效且安全的減重藥物出現(xiàn)。

　　越來越多的臨床數(shù)據(jù)表明，GLP-1/GIP雙受體激動劑可通過調(diào)節(jié)GLP-1和GIP受體產(chǎn)生互補或協(xié)同作用，以減輕體重和改善血糖控制。GLP-1和GIP主要有胰腺內(nèi)效應(yīng)和胰腺外效應(yīng)兩大類，與對應(yīng)受體結(jié)合后發(fā)揮生物學功能。GLP-1/GIP受體均在胰島細胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達，同時脂肪細胞表達GIP受體，GLP-1/GIP與受體結(jié)合通過協(xié)同或互補作用，從攝入、存儲和代謝等方面實現(xiàn)對能量代謝平衡的多維度調(diào)控。最新的研究表明，與單獨使用每種腸促胰素相比，聯(lián)合應(yīng)用GLP-1和GIP顯著增強胰島素的分泌，抑制胰高糖素反應(yīng)，減少能量攝入，改善胰島素敏感性，這一結(jié)果促使了GLP-1/GIP雙受體激動劑在糖尿病、肥胖等代謝性疾病領(lǐng)域的研發(fā)。

　　HRS9531是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種新型GLP-1/GIP雙受體激動劑，在健康受試者和2型糖尿病(T2DM)受試者的Ⅰ期試驗中顯示出顯著的減重和降糖效果。HRS9531可激活GIP受體和GLP-1受體信號通路，通過對胰島β細胞的雙重作用來增強胰島素分泌，對大腦兩種受體信號通路的激活產(chǎn)生更強烈的抑制食欲作用，同時GIP發(fā)揮對脂肪存儲和脂肪組織功能的重要調(diào)控作用，表現(xiàn)為增加白色脂肪組織血流灌注并增加脂肪細胞對飲食來源的甘油三酯的攝取，改善脂質(zhì)的長期儲存和胰島素抵抗，從而可有效控制血糖和減輕體重。

　　研究表明，HRS9531每周注射1次，治療24周后顯著降低肥胖受試者體重達16.8%，減重≥5%的受試者比例達92%，同時可以減少腰圍，改善血壓、甘油三酯和血糖等，且耐受性良好，提示其在肥胖領(lǐng)域有良好的前景。HRS9531同期也開展了2型糖尿病適應(yīng)癥的臨床研究，有望在糖尿病和肥胖兩大疾病領(lǐng)域惠及更多患者。(完)

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編輯：許兵